L'ospedale di Seattle vede muovere i primi passi nel mondo della medicina di alcuni giovani tirocinanti; Meredith, Izzie, Cristina, Alex e George. Meredith, protagonista assoluta della serie, ha un cognome pesante; la madre, adesso malata di Alzheimer, fu un tempo uno dei migliori chirurghi qui operanti. Ciononostante la giovane non vuole sfruttare a suo favore il potere che le deriverebbe dal cognome che porta. Si adatta, come tanti altri tirocinanti, a condividere la sua casa con i colleghi e amici conosciuti in ospedale. Particolarmente saldo sembrerebbe essere il rapporto d'amicizia che la lega a Cristina. Entrambe le ragazze, non certo per opportunismo, ma per circostanze casuali o incontrollabili, finiscono per intrattenere lunghe storie d'amore con i loro diretti superiori; il dottor Sheperd nel caso di Meredith e Burke nel caso di Cristina. Entrambe le storie finiscono per complicarsi e rompersi nel corso della serie, ma non sempre in maniera definitiva. Parallelamente procedono le vicende private, non solo sentimentali, degli altri protagonisti. I cinque tirocinanti sono spesso alle prese con il pugno di ferro della dottoressa Bailey, Meredith si scontra con l'ex moglie di Sheperd, la dottoressa Montgomery, George si innamora della dottoressa Torres e Izzie diventa una filantropa dopo aver superato un momento particolarmente buio della sua vita. Fanno il loro ingresso nella serie nuovi specializzandi, Lexie, Jackson ed April, la dottoressa Robbins e il dottor Hunt. Intanto qualcuno del vecchio cast lascia la scena a causa di una serie di morti improvvise o di altrettanto improvvisi cambi di ideali e residenze. Durante l'ultima delle nove stagioni viene paventata la possibilità della chiusura dell'ospedale...